Résumé :
« Les virus Influenza, sont responsables chez l’humain d’épidémies et pandémies de grippe causant des centaines de milliers de décès chaque année, ou parfois de séquelles à long terme. Le processus infectieux repose notamment sur deux protéines, les hémagglutinines et les neuraminidases. Les premières permettent l’adhésion du virus sur les cellules épithéliales du système respiratoire humain par l’interaction avec des oligosaccharides sialylés. Les secondes sont des enzymes hydrolysant les liaisons α-glycosidiques des acides sialiques terminaux permettant la propagation des virions dans l’organisme. A l’heure actuelle la lutte contre les infections grippales repose sur la vaccination et l’utilisation d’antiviraux mais ces deux stratégies font face à l’émergence de souches virales résistantes pouvant limiter leur efficacité. Une thérapie antiadhésive consistant à neutraliser les virus avec des sialosides reconnus par les hémagglutinines et résistants à l’hydrolyse par les neuraminidases est une alternative prometteuse. Ces leurres, pour être efficaces, doivent être assemblés de manière multivalente sur des supports supramoléculaires pour empêcher l’accroche du virus sur les cellules épithéliales. Toutefois, le développement de cette stratégie nécessite de disposer de méthodes efficaces de production d’oligosaccharides sialylés et de glycomimétiques.
Dans un premier temps, ces travaux de thèse décrivent la synthèse chimio-enzymatique du 6-sialyllactose (6SL) et d’analogues incorporant un acide sialique modifié à partir de N-acyl-mannosamines, dans des souches d’E. coli modifiées par ingénierie métabolique, selon un procédé développé au CERMAV. Ces analogues présentent la même affinité pour la lectine SNA-I de Sambucus nigra que le 6SL naturel, et sont des inhibiteurs compétitifs stables de la neuraminidase de Vibrio cholerae. Par la suite, deux stratégies ont permis la présentation multivalente du sialyllactose à la surface des Lipidots™, des particules lipidiques nanostructurées développées par le CEA-LETI. La première consiste à synthétiser un glycolipide puis à l’ancrer dans la couronne amphiphile des nanoparticules. La deuxième approche repose sur le greffage covalent du sialyllactose sur des Lipidots™ fonctionnalisés. La reconnaissance de ces particules par la lectine SNA-I ainsi que leur capacité à inhiber l’infection par Influenza ont été étudiées in vitro. »
Mots clés : glycoconjugué, acide sialique, nanoparticules lipidiques, ingénierie métabolique d’E. coli, Influenza