La thèse, intitulée «Synthèse de dérivés cellulosiques photosensibles et développement d’hydrogels par fabrication additive pour la conception de dispositifs médicaux», a été menée sous la Direction de Bruno JEAN (Directeur de Recherches CNRS au CERMAV, équipe SPG) et co-encadrée par Sébastien ROLERE, Guillaume NONGLATON et Isabelle TEXIER-NOGUES, Ingénieurs de recherche au CEA LETI.
Résumé de la thèse:
« Les polysaccharides sont de plus en plus fréquemment utilisés pour le développement de dispositifs médicaux. En effet, ces macromolécules biosourcées possèdent non seulement d’intéressantes propriétés de biocompatibilité et de biodégradabilité mais présentent également des caractéristiques bio-spécifiques particulières telles que la mucoadhésion, un caractère antibactérien ou une affinité biologique. En particulier, ces matériaux naturels peuvent être façonnés sous forme d’hydrogels dont les propriétés peuvent être modulées sur une large gamme afin de s’adapter, par exemple, aux propriétés mécaniques ou aux dimensions des tissus humains ou pour permettre l’encapsulation de principes actifs. Dans certains cas, la fabrication de structures 3D sophistiquées à base de ces matériaux est nécessaire. Dans ce contexte, les technologies de fabrication additive sont particulièrement adaptées pour répondre aux spécifications techniques des dispositifs biomédicaux. La méthode d’impression 3D de type « vat photopolymerization » permet notamment d’élaborer des objets solides de formes complexes par photo-polymérisation sous rayonnement ultraviolet (UV) de formulations préalablement sous forme liquide. Dans cette étude, nous avons exploré l’utilisation du ‘digital light processing’ (DLP) et de la polymérisation à deux-photons pour développer des hydrogels à base de carboxyméthylcellulose (CMC), un dérivé hydrophile de la cellulose. Ce travail a nécessité une approche multidisciplinaire de la chimie des polysaccharides à la compréhension des procédés d’impression 3D en passant par l’étude des propriétés physico-chimiques voire biologiques des matériaux conçus.
La CMC a en premier été modifiée avec de l’anhydride méthacrylique (AM) en milieu aqueux pour obtenir la carboxyméthylcellulose méthacrylate (mCMC), un polymère photo-réticulable. Différentes formulations aqueuses contenant des concentrations variables de mCMC avec des degrés de méthacrylation (DM) contrôlés sur une large gamme [0 ; 76 %] ont permis de former des hydrogels, puis des cryogels après lyophilisation. La modulation au sein de ces deux types de matériaux de la densité de méthacrylates réticulés, déterminée par RMN 13C du solide sur la gamme 4,3 13 µmol/cm³, entraîne une variété étendue de propriétés, notamment de gonflement (de 20 à 86), de viscoélasticité (avec une plage de module élastique G’ de 1,4 à 16,7 kPa) et de structure. Des nanocristaux de cellulose (NCC), nanobâtonnets biosourcés préalablement fonctionnalisés par des groupements méthacrylate avec un DM de 0,83 % et non fonctionnalisés ont ensuite été ajoutés dans une formulation de mCMC afin de contrôler encore plus finement les propriétés des hydrogels et cryogels. Grâce à leur participation au réseau réticulé, l’introduction des mNCC a permis d’obtenir une cinétique de réticulation plus rapide, une meilleure résolution spatiale, des hydrogels plus stables et robustes après gonflement dans l’eau par rapport à la mCMC seule ou l’addition de NCC nus. Les matériaux développés se sont avérés non cytotoxiques et ont montré des propriétés compatibles avec une application telle que la réparation de tissus mous comme les reins ou les poumons. Cependant, la taille des pores des structures tridimensionnelles, comprise entre 10 et 20 µm, ne permet pas la croissance des cellules de ces tissus. L’utilisation de la DLP pour la fabrication des hydrogels n’a pas permis de développer des structures matricielles tridimensionnelles avec une porosité suffisante (100 200 µm), mais cette caractéristique a été obtenue grâce à la P2P qui permet d’atteindre une résolution des parois de 10 µm. Par ailleurs, les hydrogels imprimés par DLP ont la particularité de ne pas gonfler dans un milieu physiologique (PBS, 37 °C) et de se dégrader en présence de cellulases. »
