Non‐Carbohydrate Glycomimetics as Inhibitors of Calcium(II)‐binding Lectins

05 January 2021
La recherche de nouveaux inhibiteurs contre les infections bactériennes est une priorité pour lutter contre la résistance aux antibiotiques, et c'est le sujet d'un projet franco-allemand de l'ANR-DFG. Nous avons screener des bibliothèques de ligands non glucidiques pour des lectines de Pseudomonas aeruginosa dépendantes au calcium , et identifié des dérivés de catéchol comme piste intéressante. La première structure d'un inhibiteur non-carbohydrate en complexe avec une lectine bactérienne démontre clairement que le catéchol mime l'interaction des glycosides naturels avec LecA. Il est intéressant de noter que les dérivés du catéchol se lient également aux lectines humaines de type C, ce qui ouvre un large éventail d'applications. Cliquez sur le titre pour plus d'information.

Résumé:
« Because of the antimicrobial resistance crisis, lectins are considered novel drug targets. Pseudomonas aeruginosa utilizes LecA and LecB in the infection process. Inhibition of both lectins with carbohydrate‐derived molecules can reduce biofilm formation to restore antimicrobial susceptibility. Here, we focused on non‐carbohydrate inhibitors for LecA to explore new avenues for lectin inhibition. From a screening cascade we obtained one experimentally confirmed hit, a catechol, belonging to the well‐known PAINS compounds. Rigorous analyses validated electron‐deficient catechols as millimolar LecA inhibitors. The first co‐crystal structure of a non‐carbohydrate inhibitor in complex with a bacterial lectin clearly demonstrates the catechol mimicking the binding of natural glycosides with LecA. Importantly, catechol 3 is the first non‐carbohydrate lectin ligand that binds bacterial and mammalian calcium(II)‐binding lectins, giving rise to this fundamentally new class of glycomimetics. »

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